Siamo rimasti al 6 Novembre scorso su questo blog… di cose nel frattempo ne sono successe, quindi vorrei raccontartele qui, mio caro lettore.

Immagine di copertina by Nephron - Own work, CC BY-SA 3.0, Link

Giusto per dare un’idea di cosa ho passato in quell’estate 2023, ho raccolto un po’ di dati e ho creato questo grafico che mostra l’altalena che faceva la mia temperatura corporea ogni giorno.

Novembre 2023

Dopo i risultati della broncoscopia del 6 Novembre, ho subito iniziato la nuova terapia antibiotica a base di levofloxacina, sperando che questa volta avrebbe funzionato. 10 giorni dopo la terapia era conclusa con non molte differenze, ma d’altronde continuavo ad assumere cortisone ancora a dosi medie-alte. Gradualmente, nel corso di 5 settimane avrei completamente sospeso lo steroide. Ad una settimana dalla fine mi sembra chiaro che ci sia qualcosa che non va, tuttavia spero che sia solo una mia suggestione o che sia una normale fase di passaggio. Durante la settimana di assunzione del cortisone a giorni alterni, noto che nel giorno di astinenza c’è un aumento serale della temperatura corporea, che, seppur non superando la soglia dei 37 gradi, mi desta molto sospetto e spavento.

Dicembre 2023

Passati nemmeno 3 giorni senza cortisone, ed ecco che la febbre ritorna! Era proprio questo: il periodo dell'8 Dicembre. Scoraggiato, mi rivolgo di nuovo al mio medico che però non sa che pesci prendere, se non di fare subito la TAC ad alta risoluzione del torace che mi era stata prescritta dall’ambulatorio di pneumologia. Prenoto subito, faccio la TAC poco dopo e scopro che la ASL ci mette 1 intera settimana per scrivere il referto, mentre la TAC che feci da privato a Ottobre fu refertata entro la giornata… mi è toccato di armarmi di tanta pazienza ed attendere il referto.

Nel frattempo, disponendo del contatto email dell’ambulatorio di pneumologia, li contatto subito, ma non ottengo riscontro. I giorni passano e io ho bisogno di una risposta al più presto, dato che ogni giorno la febbre sale sempre di più, arrivando a toccare i 38,5°C. Decido di farmi visitare da una pneumologa privata, ottenendo poco dal punto di vista clinico, vista la mancanza del referto della TAC e, giustamente, il fatto che doveva essere l’ospedale che mi ha somministrato la broncoscopia a darmi delle risposte e non un professionista esterno. Nonostante ciò, ottengo una raccomandazione della dottoressa, che ha i contatti dei medici dell’ambulatorio dell’ospedale, essendo stati questi ultimi studenti della dottoressa stessa. Manco a dirlo, il giorno dopo mi rispondono dall’ambulatorio!!! Ma che giri tocca fare!

Mi viene dato l’appuntamento per la visita di controllo il 5 Gennaio… nel frattempo ottengo il referto della TAC che per fortuna evidenzia un miglioramento significativo degli addensamenti polmonari, con residui di addensamenti a vetro smerigliato bilateralmente nella parte apicale dei polmoni. Non potendo sopportare di rimanere fino al 5 Gennaio con febbre e tosse, chiedo al mio medico di riprendere la terapia con il cortisone, di cui traggo subito beneficio. A questo punto decido di assumere dosi superiori rispetto a quelle prescritte dal dottore, essendo ormai molto poco probabile che si trattasse di una infezione batterica.

Per fortuna trascorro delle vacanze natalizie piuttosto serene e tranquille, nonostante la mia situazione di malessere, tosse e tachicardia sia soltanto rimasta sospesa grazie all’azione del cortisone.

Gennaio 2024

Arriva il 5 Gennaio e sono super ansioso. Alla visita mi viene misurata una frequenza cardiaca di 155 battiti al minuto, con un quasi immediata prescrizione per un holter cardiaco delle 24 ore. La visita si conclude con un appuntamento a pochi giorni di distanza con un reumatologo. Così si avvicina di nuovo l’ipotesi della malattia autoimmune che invece sembrava allontanarsi all’indomani dei risultati della broncoscopia.

Alla visita reumatologica il dottore nota subito l’alto numero di eosinofili presenti nel mio sangue. Gli eosinofili o più precisamente i granulociti eosinofili sono un tipo di globulo bianco o leucocita. Sono chiamati “granulociti” perchè queste cellule contengono dei granuli pieni di varie proteine che svolgono alcune funzioni specifiche; ed “eosinofili” perchè sono stati osservati la prima volta colorandoli bene con una sostanza chiamata eosina, una sostanza acida. La funzione dei granulociti eosinofili è rimasta a lungo ignota e tutt’oggi resta non molto chiaro il loro preciso ruolo in molti tipi di risposte immunitarie, tant’è complesso il sistema immunitario nel suo insieme. Vengono spesso associati negativamente alle allergie, ma hanno un ruolo fondamentale nella protezione contro i parassiti come gli elminti (ad esempio i vermi intestinali). All’interno del granulocita eosinofilo sono contenute varie proteine come la proteina cationica eosinofila (utile per rilevare l’attività degli eosinofili nel sangue) e la neurotossina eosinofila. Esatto, dentro al nostro corpo ci sono delle cellule piene di neurotossine, così che in caso di infestazione parassitaria, le neurotossine debellino i parassiti. Gli eosinofili quando si aprono in massa per riversare il loro contenuto contro un bersaglio, tramite vari meccanismi stimolano il midollo osseo a produrre ancor più eosinofili, portandoli ad numero elevato nel sangue, condizione detta eosinofilia. Un’altra eziologia dell’eosinofilia sono le malattie autoimmuni rare come la granulomatosi eosinofilica con poliangite (o EGPA eosinophilic granulomatosys with polyangitis o sindrome di Churg Strauss). In queste malattie gli eosinofili iniziano ad attaccare le pareti dei piccoli e medi vasi sanguigni che si infiammano (angioite), restringendosi e riducendo l’afflusso di sangue agli organi colpiti. Questa vasculite, se non trattata, porta a danni irreversibili agli organi colpiti, porta alla disabilità e risulta piuttosto fatale. Si parla di un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 25%. Per fortuna, come spiegherò più avanti, esistono delle terapie.

Chiusa questa parentesi di spiegazione, nel mio caso, il sospetto del reumatologo cade proprio su quest’ultima patologia, con la quale si riuscirebbe a spieghare bene gli addensamenti polmonari che si vedono dalle TAC e il fatto che la sintomatologia risponda piuttosto bene con dosi anche basse di cortisone. Mi viene spiegato che gli eosinofili sono “molto sensibili” al cortisone e diminuiscono rapidamente dalla prima assunzione. Il reumatologo mi passa un’unghia lungo la schiena e pochi secondi dopo nota un arrossamento. Mi spiega che si tratta di dermografismo, una condizione per cui è possibile “disegnare” sulla pelle semplicemente strofinando la pelle. è molto comune nei soggetti allergici e di per sè non significa niente, ma è un indizio.

Mi vene consigliata una visita otorinolaringoiatrica con fibroscopia per ricercare possibili polipi nasali (che sono un modo comune in cui si manifesta l’EGPA) e alcuni esami del sangue specifici per individuare eventuali malattie reumatologiche, il che ha richiesto un nuovo decalage (una diminuzione graduale fino alla sospensione) del cortisone. 5 giorni dopo la sospensione del cortisone faccio il prelievo di sangue. Nel frattempo la febbricola seroritina è tornata, ma è più bassa del mese precedente e, complessivamente mi sento meno male del mese precedente. Nei giorni successivi, la febbre smette di salire sopra i 37°C e subito sento la speranza riaffiorare.

La visita dall’otorino non rileva alcunchè e il mio naso viene ritenuto sano e non colpito dalla malattia.

Febbraio 2024

Arrivano i risultati delle analisi del sangue e mi faccio visitare di nuovo dal reumatologo, il quale sembra un po’ smarrito. In effetti anche dalle analisi risulta un miglioramento dell’eosinofilia, seppur rimanendo intorno ai 100 u/L e con un quandro infiammatorio ancora persistente. Gli altri esami includono i pannelli ANA e ANCA. ANA sta per anticorpi anti-nucleo, un esame aspecifico, la cui positività può essere interpretata come la presenza di una malattia autoimmune, nel mio caso risulta positiva omogenea. ANCA sta per ANtineutrophil Cytoplasmic Antibodies o anticorpi citoplasmatici antineutrofili, esame più specifico che va a cercare la presenza di alcuni tipi di anticorpi che potrebbero causare alcune malattie autoimmuni, fra cui le cosidette vasculiti ANCA-associate di cui la EGPA fa parte; nel mio caso risulta negativo. Secondo il reumatolo, vista l’assenza di segni e sintomi che fanno pensare ad una vasculite e la negatività del pannello ANCA, ritiene che sia opportuno mettere da parte l’ipotesi di EGPA, per cui mi consiglia di fare una visita ematologica.

Trascorrono alcuni giorni e nonostante il miglioramento della temperatura corporea, mi sento sempre debole e la tosse peggiora, tanto da diventare di nuovo insopportabile. Dopo poco più di 10 giorni di sospensione del cortisone, decido di ricominciare l’assunzione.

Arriva il giorno della visita ematologica all’ospedale Santa Chiara di Pisa e mi viene spiegato che l’eosinofilia può essere causata, appunto, da un attacco da parte di parassiti, oppure in caso di allergia, oppure ancora per cause ematologicamente primitive, ovvero il midollo osseo si ammala e inizia a produrre molti eosinofili senza scopo, questi finiscono comunque per infiltrarsi nei tessuti e a danneggiarli. Quest’ultima condizione da luogo ad una malattia rara che si chiama sindrome iper-eosinofila. Con rammarico, aggiungo questo sospetto diagnostico alla lista delle malattie che potrebbero affliggermi. In ambulatorio viene eseguito un prelievo di sangue, con quale verrà eseguito uno striscio di sangue periferico con indagini genetiche con tecnica FiSH, un esame altamente specialistico, in gradi di rilevare malattie ematologiche senza ricorrere al prelievo di midollo spinale. Mi viene consigliata una ecografia dell’addome per vedere se è presente splenomegalia ovvero l’ingrossamento della milza, che potrebbe avvenire proprio a causa dell’aumento degli eosinofili.

Marzo 2024

Una volta ottenuti i risultati dello striscio di sangue periferico, tutti negativi e aver stabilito che sono dotato di milza accessoria senza splenomegalia, vengo nuovamente visitato dagli ematologi i quali mi consigliano di rivolgermi, di nuovo, da un reumatologo e, molto gentilmente mi propongono un appuntamento a pochi giorni di distanza con un reumatologo di Pisa.

Alla nuova visita reumatologica, mi presento in buono stato clinico, sempre grazie al cortisone. Ho da lamentare in più un formicolio che avverto al dito mignolo sinistro, altro indizio che punta alla EGPA, in quanto questa malattia potrebbe anche causare neuriti periferiche. Viene ribadito che la mia situazione non è grave, ma anche visto il continuo susseguirsi di visite ambulatoriali senza giungere al punto, mi viene consigliato il ricovero ospedaliero nel reparto di reumatologia dell’ospedale Santa Chiara di Pisa. Con rassegnazione e un po’ di inquietudine, accetto senza indugiare oltre.

Aprile 2024

Trascorsa la Pasqua, come sempre in famiglia, vengo contattato telefonicamente: il 4 Aprile sarebbe iniziato il mio ricovero.

Mi viene anticipato che sarebbe stato un ricovero noioso e relativamente lungo, in quanto si sarebbe dovuto aspettare i risultati delle varie analisi. Più che altro serviva tempo per osservare la mia risposta al decalage dello steroide mediante analisi del sangue quasi quotidiane. Visto che le mie analisi al primo giorno erano buone, già dal secondo giorno mi hanno dimezzato la dose di cortisone e al quarto ero già senza.

Al mio solito mi presento in ospedale super nervoso e l’elettrocardiogramma si vede subito una bella tachicardia, ma niente altro di preoccupante. Anche all’ecocuore del giorno dopo vengono escluse patologie cardiache. L’esame dell’ecocuore è molto importante perchè essendo la vasculite una infiammazione dei piccoli vasi sanguigni, il rischio è che colpisca proprio i piccoli vasi del cuore, portando ad infarti. Già dopo il primo pomeriggio di ricovero, la mia ansia si calma abbastanza e ai controlli successivi della pressione sanguigna si nota subito il calo della frequenza cardiaca.

Contrariamente ai racconti di “guerra”, dove il cibo dell’ospedale viene sempre raccontato come una sbobba immangiabile, non mi trovo troppo male, ansi la mensa era una delle parti migliori del ricovero. Purtroppo lo stesso non si può dire delle strutture: bagni vecchissimi e senza gli ausili per gli ansiani, acqua calda praticamente assente e quindi doccia pressochè fredda, infissi in legno antichi e consumati dal tempo, molte zanzare e che zanzare! Te la fanno loro la trasfusione!

Insomma, passa una settimana tra esami del sangue alle 5 di mattina, ecocuore, TAC, elettromiografia e flotte di dottori che mi tengono sotto controllo. In effetti mi sono sentito molto tranquillo durante il ricovero, peccato per la scomodità della struttura, altrimenti sarebbe stata un’ottima vacanza pagata dallo stato!

Durante la mia permanenza in ospedale, l’eosinofilia non si ripresenta se non in modo poco marcato in un giorno. La nuova TAC ad alta risoluzione eseguita con una macchina enorme e velocissima, evidenzia la completa risoluzione degli addensamenti polmonari, se non per “sfumatissime aree di aumento della densità” e alcuni micronoduli che si potrebbere descrivere come “cicatrici” rimaste a testimonianza della forte infiammazione passata.

Vengo dimesso il 12 Aprile con diagnosi di “polmonite eosinofila in paziente con sospetta EGPA ad espressione polmonare limitata”. La terapia consiste nella sola vitamina D e continuare con la budesonide, polvere per inalazione.

Tutto finito qui, pensere voi. Eh no! Trascorse circa 3 settimane, inizio a sentirmi stanco la sera. Vedo che la temperatura corporea sale ogni giorno di più. Ci siamo di nuovo. Ho di nuovo la febbricola serale e la tosse.

Stavolta però so a chi rivolgermi, contatto la clinica per le vasculiti di Pisa via email ed ottengo una celere risposta per via telefonica. Mi viene dato un appuntamento all’ospedale Santa Chiara per una nuova visita reumatologica. Nonostante il sospetto di EGPA non possa essere confermato con prove istologiche di danni ai tessuti compatibili con una vasculite eosinofila, ricevo la prima diagnosi di Granulomatosi Eosinofilica con Poliangite, mi viene rilasciato un certificato di diagnosi di malattia rara ed un piano terapeutico per malattia rara. Da questo momento in poi, a tempo indefinito, ho accesso a visite di controllo specialistiche, analisi strumentali e farmaci completamente a carico del sistema sanitario nazionale ed esenti dal pagamento del ticket.

Ormai è ufficiale: ho una variante rara di una malattia rara.

Per fortuna esistono varie terapie in grado di arrestare completamente il corso della malattia e addirittura di portare ad una regressione dei sintomi, qualora non si siano sostenuti danni permanenti. La prima linea d’attacco è il cortisone nelle sue forme che risulta molto efficace, ma che a lungo termine porta ad effetti collaterali spiacevoli. Per gestire la malattia nel tempo in modo ottimale è necessario “risparmiare il cortisone” cioè sostituire tutto o in parte la dose del cortisone con una dose equivalente di un altro farmaco che risulta efficace nel trattare la malattia. Tra questi farmaci troviamo diversi immunosoppressori, in grado di “calmare” gli eosinofili e quindi interrompere la malattia. Purtroppo spesso calmano anche tutto il resto portando ad un indebolimento generale del sistema immunitario, che puo trovarsi in difficoltà di fronte alle molte malattie infettive che possono presentarsi quotidianamente. Grazie alla scienza ed alla ricerca medica degli ultimi decenni, esistono anche farmaci molto più precisi e specifici, in grado di modulare un solo aspetto del sistema immunitario, lasciando invariato il resto. Questi farmaci vengono chiamati biologici nel senso che esercitano la loro azione a livello biologico e spesso sono proteine. In questo caso si usano anticorpi monoclonali umanizzati. Un anticorpo non è altro che una proteina prodotta dai globuli bianchi, che si lega ad un agente nocivo per renderlo ben visibile a tutto il sistema immunitario che può così procedere a eliminarlo velocemente.

Il mio piano terapeutico consiste in mantenimento di vitamina D (fondamentale che rimanga ad alto livello nelle malattie autoimmuni, dato che questa vitamina ha effetti positivi nella regolazione del sistema immunitario), budesonide e mepolizumab.

Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che inibisce la proteina interleuchina-5 o IL-5, che media le infiammazioni causate dagli eosinofili.

Giusto per capire di come funziona questo farmcao, diciamo che “togliendo lo stimolo”, il midollo osseo riduce a livelli basali la produzione di eosinofili, che calano rapidamente nel sangue fino a tornare a livelli normali. Una volta ridotto il numero di eosinofili, questi non possono più causare danni agli organi interni e l’infiammazione scompare.

Esistono anche anticorpi monoclonali in grado di bloccare il recettore della IL-5 e comandare l’apoptosi dei granulociti eosinofili, i quali scompaiono completamente dal sangue. L’efficiacia di questi risulta ancora maggiore, ma non è ancora noto se ne valga la candela, per cui al momento la terapia con mepolizumab rimane quella di elezione.

Inoltre vengo inserito in uno studio clinico, svolto a Pisa dal dipartimento di immuno-allergologia dalla professoressa Ilaria Puxeddu, volto alla ricerca di markers utili alla diagnosi di malattie legate agli eosinofili. Prima di iniziare la nuova terapia, mi reco al nuovo ospedale di Pisa a Cisanello, dove un otorino preleva alcune cellule nasali mediante 3 tamponi nasali, di cui 1 tenuto inserito nel naso per 5 minuti. Con il materiale biologico, mi reco di nuovo al Santa Chiara in immuno-allergologia e mi viene somministrato un sondaggio sull’asma (che per fortuna non ho) e un prelievo di sangue. Tutto sommato, poteva andarmi peggio… almeno in questo modo contribuisco alla ricerca scientifica.

Maggio 2024

Pochi giorni dopo riesco ad ottenere il farmaco e procedo subito con l’iniezione sottocutanea. Il farmaco è ben confezionato e caricato in una penna dotata di un piccolo ago e di un meccanismo a scatto, in grado di facilitare l’iniezione sottocutanea nella pancia, sotto all’ombellico. In questo modo si resta autonomi nella somministrazione del farmaco, operazione da ripetere ogni 28 giorni.

La sera stessa, mi sento già meglio, ma dopo cena la febbre sale comunque. Ma la vera magia avviene il giorno successivo, quando non avverto affaticamento e la temperatura resta normale. Finalmente inizio a stare bene, anche meglio di quando assumevo il cortisone. Questo farmaco biologico, non ha praticamente effetti collaterali, è veramente un ottimo farmaco.

A 2 settimane di distanza dall’iniezione faccio nuove analisi del sangue che evidenziano l’assenza di infiammazione ed una marcata riduzione del numero di eosinofili e neutrofili. Un trionfo!

Sfortunatamente, la brutta storia non si ferma qua, perchè parallelamente a questo trionfo viene rilevato un lieve aumento delle transaminasi a cui inizialmente non viene dato molto peso.

Scherzetti del fegato

Agli esami successivi viene confermata l’assenza di segni di attività della malattia, seppur persistano i lievi aumenti delle transaminasi.

Riprendo a vivere più normalmente, con molto meno stress addosso e molta meno incertezza del futuro. Quel che leggo su questo farmaco mi rassicura molto, tant’è che riesco a farmi un bel viaggetto nei Paesi Bassi (tentativo n. 2), di cui magari vi racconterò prossimamente.

Ad Agosto, dopo ulteriori esami del sangue che continuavano a mostrare un aumento delle transaminasi e la comparsa di un rash cutaneo pruriginoso a pochi giorni di distanza dalla iniezione di mepolizumab, vado a fare una visita epatologica. All’ecografia risulta epatomegalia, ma fibroscan nella norma. Mi viene consigliata una lunghissima lista di esami del sangue. Avevo tipo 7 fogli di ricette elettroniche piene di esami del sangue. Fatti anche questi, tutti negativi, eccetto per il virus di Epstein-Barr o EBV, responsabile della mononucleosi. Il rash cutaneo cessa dopo pochi giorni, ma si ripresenta pochi giorni dopo il rinnovo dell’iniezione successiva di mepolizumab, ma con intensità inferiore.

Per fortuna con gli esami ematici di Settembre le transaminasi rientrano spontaneamente ed anche EBV non viene più rilevato. Le iniezioni successive di mepolizumab non causano nessuna comparsa di rash cutanei. Alla successiva visita epatologica, le dimensioni del fegato sono diminuite, seppur rimanendo leggermente ingrossato. Il fenomeno sembra quindi essere andato in contro a risoluzione spontanea.

La spiegazione di questo fenomeno è stata attribuita al cortisone, che mi avrebbe immuno-depresso quel tanto da consentire a EBV di sfuggire momentaneamente al controllo del sistema immunitario, seppur non sia possibile stabilirlo con certezza e resti un certo scetticismo da parte dell’epatologa.

Presente e futuro

Passa ottobre ed anche novembre ed ora siamo già a metà dicembre. Finalmente ho potuto riconquistare la salute, grazie a medici in gamba e alle grandi evoluzioni della farmacologia.

Purtroppo dovrò continuare con le visite di controllo periodiche e le iniezioni periodiche a tempo indeterminato. Probabilmente saranno a vita, ma l’importante è aver trovato una soluzione, al resto ci si abitua.

È proprio vero che la salute è la cosa più importante.