Stavolta voglio parlarvi di qualcosa che, purtroppo, mi riguarda da vicino. Da ormai qualche anno, mi è stata diagnosticata una forma di alopecia androgenetica precoce, ovvero la calvizia maschile comune. Già quando avevo 16 anni la caduta di capelli era evidente.

Inizio col dire tondo e chiaro che, ad oggi, non esistono cure per l’alopecia androgenetica, ma solo trattamenti. Si può curare, ma non guarire. Il motivo è molto semplice e ce lo suggerisce il nome stesso: andro-genetica. Ad oggi non esistono cure genetiche per chi deve ancora nascere, figuriamoci per chi è già adulto. Il trattamento genetico risolverebbe il problema, ma è una tecnologia molto delicata che ancora non possediamo.

Non per questo non possono esistere altri tipi di cure. Infatti, negli ultimi anni la ricerca sull’alopecia androgenetica ha fatto dei passi avanti. In questo articolo esplorerò il meccanismo biologico alla base dell’alopecia androgenetica e descriverò trattamenti attuali e futuri tenendo ben presenti i loro accertati e potenziali effetti collaterali.

I capelli crescono dai bulbi piliferi e sono principalmente composti da cheratina. Le patologie che colpiscono le cellule cheratinocite, possono portare al danneggiamento del bulbo pilifero, fino a portarlo alla morte. I capelli crescono e cadono ciclicamente seguendo tre fasi:

• fase anagen: normalmente dura dai 3 ai 7 anni ed è caratterizzata dalla crescita continua di circa 1 cm al mese
• fase catagen: dura 2 o 3 settimane, il follicolo è a riposo e il pelo si porta verso gli strati più superficiali dell’epidermide
• fase telogen: dura 2 o 3 mesi e il capello si trova ancora nel follicolo, ma le attività vitali sono completamente cessate e il capello perde tutti gli ancoraggi con il follicolo finché non cade

L’alopecia androgenetica è fortemente correlata con l’azione degli ormoni androgeni. Con androgeni si intendono gli ormoni che favoriscono lo sviluppo e il mantenimento dei caratteri sessuali maschili primari e secondari. In particolare l’ormone di-idro-testosterone, o più brevemente DHT, è ritenuto il più potente degli androgeni, avendo effetti anche 10 volte maggiori del testosterone.

L’alopecia androgenetica o più brevemente AGA (AndroGenetic Alopecia) inizia a manifestarsi ad un certo punto della propria vita adulta e si stima che ciò avvenga per il 70% degli uomini. Questo fatto è conosciuto sin dai tempi dell’antica Grecia, quando scoprirono che gli eunuchi (uomini castrati prima della pubertà), mantenevano una capigliatura folta per tutta la loro vita.

I follicoli piliferi in prossimità delle tempie e del vertice, di chi è affetto da AGA, sono più sensibili all’azione degli androgeni. La fase anagen di questi follicoli si riduce e quindi comincia prima la fase telogen, portando alla crescita di capelli sempre più sottili e corti, un fenomeno noto come miniaturizzazione. Col passare del tempo si giunge alla morte precoce del bulbo pilifero, ormai incapace di produrre nuovi capelli. Per qualche motivo genetico complicato, i bulbi piliferi sulla nuca, non risentono dell’azione degli androgeni e rimangono sani. La tecnica dell’autotrapianto consiste proprio nel prelevare questi bulbi sani e trapiantarli nella zona dove mancano.

Farmaci

Ad oggi esistono soltanto 2 farmaci approvati per il trattamento dell’AGA dalla FDA (Food and Drug Administration) e, quindi, dalla AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco): Minoxidil e Finasteride.

Entrambi i farmaci sono stati scoperti per caso, mentre venivano testai per altri scopi.

Minoxidil

Il Minoxidil 5% è una lozione ad uso topico, da applicare quotidianamente mattina e sera, sulla zona diradata.

Originariamente testato per le sue proprietà vasodilatatori, per combattere l’ipertensione, fu notato un curioso effetto collaterale: la ricrescita dei capelli.

In effetti per alcuni anni ho usato il minoxidil e funziona veramente: nuovi capelli crescono e si ha un bel rinfoltimento. Sembra anche che il minoxidil sia utile per stimolare la crescita di una folta barba. Purtroppo il minoxidil non agisce sul DHT e, quindi, non riesce a ridurre la caduta dei capelli, anzi mi sembrava di perderne di più!

Il Minoxidil non ha effetti collaterali, a meno che non avvenga l’assorbimento sistemico. In tal caso, può causare aritmie cardiache, vista la sua funzione di vasodilatatore. Ad ogni modo l’assorbimento sistemico è raro, a meno che non venga applicato sulla cute ferita.

Finasteride

In uno studio del 1974 venivano studiate alcune popolazioni della Repubblica Domenicana, che erano affette da una rara malattia congenita: la deficienza di 5α-reduttasi. Questi maschi venivano identificati e cresciuti come femmine, in quanto presentavano organi sessuali femminili. Tuttavia il loro livello di testosterone era tale per cui, durante la pubertà, sviluppavano caratteri sessuali maschili e cambiavano identità di genere. Un’altra anomalia è che questi individui erano praticamente privi di DHT e non sviluppavano mai l’alopecia androgenetica. Fu così che venne scoperto il collegamento tra DHT e caduta dei capelli (ed è forse più interessante la scoperta dell’effetto del testosterone sul cervello, ma non in questo articolo).

Negli anni ‘90, alcuni pazienti affetti da ipertrofia prostatica benigna, un ingrossamento della prostata che aumenta le probabilità di cancro e che è causato dall’azione del DHT, venivano trattati con un nuovo farmaco: la Finasteride. Per puro caso, alcuni di questi pazienti che erano anche affetti di alopecia androgenetica, notano un effetto collaterale: la riduzione della caduta dei capelli. La Finasteride fu testata nella dose da 1mg e nel 1997 fu commercializzata con il nome commerciale “propecia”.

Il nostro corpo produce il di-idro-testosterone (DHT) a partire dal testosterone, mediante un enzima, noto come 5α-reduttasi. Un enzima è una proteina che catalizza una o più reazioni chimiche. Una reduttasi è un enzima che catalizza una reazione di riduzione.

Esistono 3 isoenzimi conosciuti della 5α-reduttasi, cioè proteine che hanno sequenze di amminoacidi diverse, ma producono lo stesso effetto: 5α-reduttasi di tipo 1, 2 e 3. La Finasteride è compatibile con la 5α-reduttasi di tipo 2 che è la più abbondante e con quella di tipo 3. La finasteride inibisce questi due isoenzimi, cioè li rende incapaci di convertire il testosterone in DHT. Questo provoca una riduzione del 70% del DHT nel corpo e ben del 90% nella prostata.

Nella maggior parte dei casi, dopo 6 mesi dall’inizio del trattamento con Finasteride si nota un evidente miglioramento per quanto riguarda la caduta dei capelli. Per quanto sia efficace, l’effetto è solo temporaneo e non appena si interrompe il trattamento, la caduta riprende come prima, visto che i livelli di DHT tornano normali.

Purtroppo al trattamento con finasteride sono associati dei rischi. Gli effetti collaterali includono una vasta gamma di disfunzioni sessuali tra cui calo della libido, disfunzione erettile, sperma inconsistente o liquido, ma anche disturbi come depressione e ansia. La finasteride, purtroppo è anche nota per la sindrome da post-finasteride, che riguarda la persistenza degli effetti collaterali anche dopo la cessazione del trattamento. Inoltre non si capisce bene quale sia il rischio effettivo di avere questi effetti collaterali. I test clinici effettuati prima della commercializzazione sono stati ampiamente criticati e studi più recenti mostrano una frequenza molto più elevata di effetti collaterali, specialmente a lungo termine.

Gli effetti collaterali della Finasteride, che comunque compaiono in una minoranza della popolazione, potrebbero essere dovuti alla diminuzione del DHT, ma anche dalla diminuzione di altre reazioni chimiche. La 5α-reduttasi catalizza anche molte altre reazioni:

• Cholestenone → 5α-Cholestanone
• Progesterone → 5α-Dihydroprogesterone
• 3α-Dihydroprogesterone → Allopregnanolone
• 3β-Dihydroprogesterone → Isopregnanolone
• Deoxycorticosterone → 5α-Dihydrodeoxycorticosterone
• Corticosterone → 5α-Dihydrocorticosterone
• Cortisol → 5α-Dihydrocortisol
• Aldosterone → 5α-Dihydroaldosterone
• Androstenedione → 5α-Androstanedione
• Testosterone → 5α-Dihydrotestosterone

Particolarmente interessanti sono la riduzione di Allopregnanolone e 5α-Androstanedione che sono importanti neurosteroidi modulatori positivi dei recettori GABA_A (acido γ-amminobutirrico) che regolano l’eccitabilità dei neuroni. La riduzione dell’attivazione di questi recettori può causare ansia, depressione e disfunzione sessuale. Basti pensare che i farmaci ansiolitici come le benzodiazepine agiscono proprio sui recettori GABA_A.

In poche parole la Finasteride è efficace per fermare la caduta dei capelli temporaneamente, ma potrebbe avere effetti collaterali persistenti e non è noto il rischio associato ad altri problemi neurologici.

Dutasteride

Dutasteride è un inibitore di tutti gli isoenzimi della 5α-reduttasi, pertanto causa una diminuzione del 94-99% della quantità di DHT presente nel corpo. Il suo utilizzo è approvato per l’ipertrofia prostatica benigna, ma non lo è per il trattamento dell’AGA. Probabilmente causa effetti collaterali ancora più gravi della finasteride, visto che gli isoenzimi di tipo I e III sono prevalenti nel sistema nervoso centrale.

RU-58841

RU-58841 è il nome di un farmaco sperimentale antiandrogeno non steroideo. Agisce diversamente rispetto alla finasteride e dutasteride, in quanto non influisce sulla produzione di ormoni, ma blocca i recettori degli androgeni. Ancora non sono stati effettuati test clinici per accertarne l’efficacia e permetterne la commercializzazione. Inoltre, visto che ha un’azione sistemica, potrebbe portare agli stessi effetti collaterali sulla sfera sessuale degli altri farmaci antiandrogeni.

CB0301 (Breezula)

Un altro farmaco sperimentale ad uso topico che blocca i recettore degli androgeni nella zona in cui è applicato. Sembra che non abbia effetti sistemici in quanto viene metabolizzato in una forma inattiva non appena entra nel corpo. Perché abbia effetto deve essere somministrato con un veicolo altamente penetrante la cute e ne esiste uno formulato specificamente. I test iniziali utilizzavano l’elettroforesi per permettere alla molecola di raggiungere i recettori. Anche in questo caso i test clinici non sono ancora stati terminati e si stima che verrà rilasciato in commercio nel 2022 (sempre che funzioni).

Le ultime ricerche

Di recente la ricerca è andata oltre alla teoria che vede il DHT direttamente implicato nella caduta dei capelli.

Per esempio questa teoria non spiega il meccanismo di azione del Minoxidil. Non spiega perché una parte degli uomini sani che hanno un sacco di DHT non sviluppano mai l’alopecia. Non spiega perché il DHT causa la crescita di peli in tutte le parti del corpo, barba inclusa, ma danneggia soltanto i capelli sul vertice. In qualche modo questi capelli devono essere “geneticamente più sensibili”.

Con così tanti problemi aperti è molto probabile che manchi un pezzo del puzzle e che la riduzione di DHT sia efficace soltanto per effetto collaterale, agendo su un meccanismo molto più complesso.

Prostaglandine: il pezzo mancante del puzzle

Un nuovo studio condotto nel 2012, potrebbe aver trovato il pezzo mancante del puzzle. Nel 2016 i risultati sono stati replicati da un altro studio (il PDF costa 42.64€!). È stato scoperto che alcune prostaglandine potrebbero giocare un ruolo fondamentale nella caduta dei capelli: la prostaglandina D₂ o PGD₂ e la PGE₂. Un prostaglandina è un composto lipidico ed ha sulle cellule un effetto simile a quello degli ormoni, solo che non viene prodotto dal sistema endocrino e immesso nella circolazione sanguigna, ma viene prodotto localmente ed ha effetti locali molto più marcati.

Il PGD₂ potrebbe essere la molecola che segnala al capello tramite il recettore GPR44, di entrare in fase catagen. Il PGE₂, invece, segnalerebbe l’inizio della fase anagen e, quindi di un nuovo ciclo e un nuovo capello.

Ciò che è stato scoperto nello studio del 2012 è che i bulbi piliferi sul vertice contengono 3 volte la quantità di PGD₂ rispetto a quelli sulla nuca nei soggetti affetti da AGA, spiegando il perché i capelli sul vertice cadono e quelli sulla nuca no.

Inoltre si congettura che il minoxidil aumenti i livelli di PGE₂, favorendo la crescita di nuovi capelli. Il minoxidil, però non riduce i livelli di PGD₂, ed ecco spiegato il perché il minoxidil non sia in grado di arrestare la caduta, ma di favorire la ricrescita.

Queste prostaglandine vengono prodotte localmente dalla cellula per effetto dell’espressione genetica. Nel citoplasma delle cellule ci sono dei ricettori degli androgeni. Quando un androgeno si lega al ricettore, questo si sposta nel nucleo e aumenta il fattore di trascrizione della sequenza di DNA relativa ai caratteri maschili. Il fattore di trascrizione è una proteina che attiva o reprime il reclutamento dell’RNA polimerase, l’enzima che effettua la trascrizione del DNA in RNA messaggero. L’RNA messaggero esce dal nucleo e, nel citoplasma, attiva i siti di sintesi proteica. L’RNA messaggero di chi è affetto da AGA, provoca la sintesi di alti livelli dell’enzima prostaglandina-H2 D-isomerase o PTGDS, che converte la PGH₂ in PGD₂.

Quindi quando un androgeno molto potente come il DHT, si lega al ricettore degli androgeni di una cellula di un follicolo pilifero sul vertice di un soggetto affetto da AGA, quella cellula produce una quantità anormale di PGD₂, che causa l’inizio precoce della fase catagen.

La Finasteride risulta efficace perché agisce indirettamente sulla causa del problema. Inibendo la 5α-reduttasi di tipo 2 e 3, la produzione di DHT diminuisce del 70%, di conseguenza viene ridotta la sintesi di PGD₂, impedendo al follicolo pilifero di entrare prematuramente in fase catagen.

Dal 2012 si è aperta la strada per la ricerca di farmaci in grado di riportare entro i valori normali la sintesi di PGD₂ o di inibire il recettore GPR44. Moltissime aziende farmaceutiche hanno iniziato test clinici per testare nuovi farmaci contro l’AGA. È possibile che nel 2020 verrà approvato il primo farmaco che è stato appositamente ricercato con lo scopo di trattare l’AGA.

Il potenziale di questi nuovi farmaci è notevole. Non essendo più necessario inibire importanti enzimi e eliminare ormoni dal nostro corpo, è probabile che verranno evitati effetti collaterali sulla sfera sessuale e neurologica. Ciò è particolarmente vero per quei farmaci ad applicazione topica che non hanno attività sistemica in quanto immediatamente metabolizzati già nel flusso sanguigno.

Setipiprant

Uno dei più promettente è il Setipiprant, molecola che viene studiata già da alcuni anni per trattare asma e allergie. Sembra che la molecola sia molto tollerata e non comporti troppi effetti avversi, ma è ancora presto per dirlo (specialmente se si vogliono studiare gli effetti a lungo termine). Potenzialmente queste molecole potrebbero consentire a chi si trova in uno stadio avanzato di AGA, di invertirne la progressione, ripristinando il normale ciclo di vita del capello.

Lo status dei test clinici è visibile dalla pagina della U.S. National Library of Medicine.

Anche se il Setipiprant dovesse rivelarsi dannoso, ci sono molti altri inibitori della PGD₂ che possono essere testati. Tra questi c’è la speranza che finalmente venga trovato un trattamento senza effetti collaterali gravi.